news新闻中心

新闻中心
当前位置:首页 > 新闻中心

Co催化,Science!

2023-12-12 09:22:38
研究背景

C–H官能化通过提供一种直接的方法来激活原本惰性的键,从而增强了化学合成,为与材料科学相关的药物、农用化学品和芳族化合物等应用的分子提供了直接的途径。

 

关键问题

然而,C-H官能化的有机合成仍存在以下问题:

1、位点选择性反应的发展仍然是金属催化C-H官能化的巨大挑战

对2019年批准的含苯类小分子活性药物成分(API)的分析表明,不常见的取代分子(1,3-;1,3,5-;和1,2,3,5-)由于缺乏合成方法而不存在。开发一种可以选择性形成结构异构体的远程C-H官能化方法具有重大意义。

2、药物相关分子的远程C(sp2)–H硼基化仍然是一个重大挑战

位点选择性C(sp2)–H硼化是有机合成中最有影响力的C–H官能化方法之一,区域选择性铱催化的C-H硼化反应的发展依赖于定向基团和复杂的配体工程,但仍受限于较弱的氟取代基的配位能力和与氢相似的尺寸。    

3、开发钴催化的远程C-H硼化反应具有实际意义

目前,氟芳烃远程C-H硼基化的通用方法尚未报道,受富电子钳形配体支持的钴催化剂的启发,与钴催化剂具有互补的区域选择性,因此开发钴催化的远程C-H硼化反应具有实际意义。

 

新思路

有鉴于此,普林斯顿大学Paul J. Chirik等人描述了由N-烷基咪唑取代的吡啶二碳烯(ACNC)钳配体支撑的钴预催化剂,能够实现含氟芳烃的非定向、远程硼基化,并可将范围扩大到富电子芳烃、吡啶以及三氟和二氟甲氧基化芳烃,从而解决了第一行过渡金属C-H功能化催化剂的主要限制之一。尽管邻位C-H键活化形成的钴-芳基配合物在热力学上是优先活化的,但机理研究确立了间位C-H键活化的动力学偏好。因此,使用单一的预催化剂初步证明了硼试剂在C-H硼化反应中具有可切换的位点选择性

 

技术方案:

1、明确了预催化剂的合成

作者合成了3,5-Me2-(iPrACNC)Co(Br)2 (3-Br2),开发了一种优化程序避免了具有空间位阻产物的形成,表明高效的催化需满足多种设计原则。    

2、概述了反应的研究进展

作者评估了催化剂的活性、选择性及大规模应用的实用性,凸显了开发更具活性的第一行金属催化剂的重要性。

3、探究了催化反应机理研究

作者通过实验和理论计算,表明在氟间位位置存在动力学上C-H优先激活,热力学上有利于邻位异构体的形成,催化C-H硼基化中位点选择性可切换。

 

技术优势:

1、实现了含氟芳烃的非定向、远程硼基化

作者描述了空间位阻减弱的、基于NHC的和钳式支持的钴-烷基和-芳基配合物的合成及其对C(sp2)-H活化的活性,最终实现芳烃氟和三氟甲氧基和二氟甲氧基芳烃的间位选择性C(sp2)-H硼化。

2、实现了C-H官能化具有可切换的位点选择性

由于钴-芳基异构化与C-B键的形成相互竞争,单一的预催化剂活性的提高使催化C-H官能化具有可切换的位点选择性。

 

技术细节

明确预催化剂的合成

作者首先合成了3,5-Me2-(iPrACNC)Co(Br)2 (3-Br2)。为了避免空间阻碍的2,6-二芳基取代基的钴烷基配合物的形成,开发了一种优化程序,通过表征确定了抗磁性、C2v对称钴化合物的形成以及CH3D形成。从该过程中获得的单晶确定了产物的身份,即钴-芳基络合物3-C6D5。在四氢呋喃 (THF) 中重复此过程,可以分离出3-Me,并将产物溶解在苯-d6中,快速生成钴-苯基络合物,从而建立简单的C-H活化反应性。相比之下,NHC上带有芳基取代基 (4-Me) 的类似钴-甲基络合物即使在加热至80°C 24小时后也不会发生苯-d6的活化反应。通过固态结构对比分析,表明3-Me4-Me之间的反应性差异归因于4-Me上翼尖取代基的空间分布降低了C-H活化的反应性。    

图  背景和催化剂开发

反应进展

鉴于苯的快速活化,作者评估了3-Me的C(sp2)–H硼化活性。使用3-Me观察到提高的产率和催化剂控制的高间位选择性,凸显了基于NHC的钳形钴预催化剂的优越性能。观察到对硼和间位氟选择性与底物无关,突出了3-Me对底物修饰的不敏感性,并为混合二硼芳烃提供了更通用且合成上有用的C-H硼化路线。作者进一步检查了邻位(氟)、间位和对位C-H键的芳烃的硼化选择性,表明间芳基硼酸酯是主要产物。此外,作者还对设计的吡啶二碳烯钴预催化剂的整体性能进行了评估,结果凸显了开发更具活性的第一行金属催化剂的重要性,可以实现电子控制的选择性可以与不适合定向基团策略的官能团兼容。作者还概括了催化剂的电子控制选择性、评估了取代基对芳烃电子的影响并证明了钴催化剂在克级合成中的实用性。    

图  预催化剂的合成和表征 

   

图  (杂)芳烃的C(sp2)–H硼化

 

机理研究

作者研究了与催化相关的钴(I)氟芳基配合物的合成,以深入了解C-H硼基化选择性的起源。结果表明,催化过程中激活的首选C-H键是间位氟位点,产生间位氟芳基硼酸酯产物,排除了C-B键之前的异构化形成。进一步探究了钴芳基异构化的机理,表明钴-芳基异构化的发生需要过量的氟代芳烃。实验表明在氟间位位置存在动力学上优先的C-H激活,以及热力学上有利于邻位异构体的形成。最后,作者通过DFT模拟计算了氟芳基异构体的自由能,并证实了实验观察结果。观察到的芳基异构化表明催化C-H硼基化中的可切换位点选择性可能性。   

图  机理考虑以及动力学与热力学选择性

 

展望

总之,本工作表明空间衰减的供电子钳的引入使得钴预催化剂的开发成为可能,该催化剂对C-H活化和C(sp2)-H硼化具有高活性。化学计量实验和催化实例的位点选择性相结合,证明了在芳烃底物存在下,随着时间的推移,通过C-H活化到邻位芳基络合物,对位间位氟功能化的动力学偏好性。这一特性使得催化C(sp2)–H 硼化反应具有可切换的选择性,通过调节C-H活化和C-B键形成的相对速率来调节对邻位和间位官能团化产物的偏好性。这些发现为位点选择性C-H官能化、开发提供了关键的催化剂设计原则。 


Copyright © 2021 All Reserved 版权所有 中科理研(山东)技术有限公司   技术支持:中轴网